Manipolazione del Microbioma per trattare le IBD e le IBS e mantenersi in salute
Manipolazione del microbiota nel trattamento delle IBD e delle IBS - Analisi e discussioni1.
Il microbiota umano è l'insieme di microorganismi simbiontici che si trovano nel tubo digerente dell'uomo2.
Il microbioma è l'insieme del patrimonio genetico e delle interazioni ambientali della totalità dei microrganismi di un ambiente definito. Un ambiente definito potrebbe essere un intero organismo (per esempio, un essere umano) o parti di esso (per esempio, l'intestino o la cute).
Il microbiota intestinale è coinvolto nella patogenesi della malattia di Crohn e della colite ulcerosa, ma non è chiaro se il tessuto danneggiato risulti da una risposta immunitaria anomala ad un normale microbiota o da una normale risposta immunitaria contro un microbiota anormale. Modelli animali forniscono la prova per ogni possibilità e si ritiene che i deficit immunitari possano cambiare il microbiota verso uno stato con una capacità colitogenica.
Alcuni modelli animali illustrano la complessità e l'eterogeneità dei microbi che contribuiscono ai disordini infiammatori cronici. Il miocrobiota è necessario per il pieno sviluppo e maturazione del sistema immunitario ed è anche necessario per una risposta infiammatoria indipendentemente da stimolo.
In uno studio particolarmente istruttivo, suscettibilità genetica e microbiota indigeno sono stati richiesti per la patogenesi dell'infiammazione cronica, ma i tempi di insorgenza dipendevano da fattori ambientali, quali i prodotti chimici e virus. Studi di infezioni intestinali acute hanno fornito conoscenze sul meccanismo mediante il quale i fattori ambientali contribuiscono all’infiammazione intestinale. Un temporaneo “scompiglio” della barriera mucosale dovuta ad infezioni o ad altri agenti ambientali espone il sistema immunitario del soggetto al miocrobiota “residente”, portando alla proliferazione delle cellule T patogeno-specifiche e commensale-specifiche. Queste cellule longeve migrano verso altri siti della mucosa dove reagiscono con la microflora commensale e possono alterare la bilancia della fisiologica infiammazione patologica.
Inoltre, poiché il comune sistema immunitario della mucosa permette ai linfociti di migrare tra i diversi tessuti della mucosa, è possibile che cellule T commensale-specifiche generate dall'infezione in un sito extraintestinale migrino verso l'intestino. Questo potrebbe portare alcuni pazienti a sviluppare recidive di IBD con infezioni respiratorie o di altro genere.
Meno apprezzato è il ruolo per il miocrobiota e, conseguentemente, per la manipolazione in altre fasi della malattia. Ad esempio, si sono collegati prodotti batterici con processi fibrotici spontanei o postoperatori, aderenze e cicatrizzazioni e ci sono prove del coinvolgimento di microbi nelle coliti spontanee e coliti-associate alla cancerogenesi del colon.
C’è inoltre evidenza del coinvolgimento diretto del microbiota in traslocazione e sepsi e di un'influenza indiretta o competitiva sul rischio di complicanze infettive, come il clostridio difficile,connesso all’infiammazione.
Rispetto alle IBD, lo studio sull’alterazione del miocrobiota in pazienti con IBS è meno documentato. L’IBS è un disordine gastrointestinale funzionale ed è una fonte di notevole disagio per molti e potenzialmente invalidante per alcuni. L’IBS presenta diverse sfide per lo sperimentatore clinico: non è un biomarcatore convalidato e universalmente applicabile, vi è notevole eterogeneità nella sua presentazione e la progressione e i suoi sintomi sono aspecifici.
Pazienti con IBS hanno cercato aiuto nei farmaci alternativi e complementari quali probiotici o prebiotici per decenni. La patogenesi di IBS sembra coinvolgere alterazioni della motilità, ipersensibilità viscerale, risposte anormali allo stress ed eventi viscerali. Anche se le combinazioni di questi fattori potrebbero contribuire allo sviluppo di sintomi, nessuno è sufficiente a causarne tutti. Purtroppo, negli studi di modelli animali o anche di esseri umani, agenti che influenzano questi meccanismi non hanno sempre dato risposte terapeutiche. Alcuni effetti, come quelli sulla motilità e secrezione, sono stati utili per i pazienti, mentre altri, come quelli sull’ipersensibilità viscerale, sulle risposte allo stress o rappresentazione centrale lo sono stati meno. Potrebbe essere poco realistico,quindi, aspettarsi che un singolo agente sia sufficiente per curare tutti i sintomi di IBS.
I ricercatori si sono chiesti se l’IBS sia causata da scombussolamenti del microbiota. La rilevanza del microbiota di un disordine funzionale gastrointestinale, inoltre, è stata indicata dall'associazione, seppur debole, tra infezione da Hpylori e dispepsia funzionale, nonché relazioni che collegano l'uso di antibiotici con il rischio aumentato per IBS ed è stato prospettato un rapporto più diretto tra piccola crescita eccessiva batterica intestinale e IBS. La piccola crescita eccessiva batterica intestinale solitamente viene rilevata in pazienti con alterate anatomie intestinale, alterata motilità intestinale o ridotta secrezione acida gastrica. Tuttavia, lo status di piccola crescita eccessiva batterica intestinale in IBS è controverso. Inoltre sono stati analizzati i benefici clinici prodotti da interventi suscettibili di modificare il microbiota intestinale nei pazienti con IBS e disturbi correlati; questi interventi comprendono antibiotici, prebiotici e probiotici. I probiotici hanno mostrato effetti positivi sui fattori implicati nella fisiopatologia dell'IBS come infezione enterica, funzione di barriera intestinale alterata, ipersensibilità viscerale, alterazioni della motilità, risposte aberranti di cervello-intestino, funzione cerebrale e risposta immunitaria locale e sistemica. Anche gli antibiotici come rifaximina hanno dimostrato di produrre effetti consistenti, seppur modesti, in pazienti con IBS. Ci sono stati alcuni rapporti, inoltre, sulla capacità dei probiotici somministrati per via orale di accelerare o rallentare il transito colico, influenzare l'attivazione del cervello e le cytokine circolanti.
Le relazioni tra questi benefici clinici e trasformazioni del microbiota devono essere, tuttavia, consolidate e al momento certezze sono ancora lontane.
Recentemente, sono state analizzate anche le interazioni tra miocrobioma e il cervello. In studi su animali, i costituenti del microbioma hanno dimostrato di influenzare lo sviluppo del cervello, la funzione e la morfologia. Data l'importanza dell'intestino e del cervello nella patogenesi di IBS, è possibile che cambiamenti nel microbiota potrebbe portare un contributo alle IBS attraverso la modulazione del canale bidirezionale di comunicazione tra il cervello e l'intestino.
Finestre di opportunità per il trattamento delle IBD
Ci sono parecchie occasioni nella manipolazione terapeutica del microbiota per ridurre le manifestazioni cliniche nelle differenti fasi di IBD. Tuttavia, la possibilità di prevenire o invertire la risposta immunitaria patologica prima in queste malattie è limitata e confinata a un periodo di vita, quando si verifica la colonizzazione microbica e si sta sviluppando la funzione della barriera mucosale e del sistema immunitario. Parecchie linee di prova indicano che fattori ambientali associati con un moderno stile di vita possono aumentare il rischio per IBD, in particolare il legame tra la prevalenza IBD e lo sviluppo socioeconomico. A causa degli effetti del microbiota sullo sviluppo e maturazione immunitaria, dispersioni di vita precoce nel microbiota potrebbe influire sulla funzione immunitaria e contribuire al microbo-indotto immunopatologico più tardi nella vita. Per esempio, l’aumento dell'esposizione dei bambini agli antibiotici aumenta il rischio di IBD. Convincenti prove sono derivate da studi di migrazione umana. Il Rischio di IBD e di altri disturbi immunologici e di allergie aumentano quando le persone si muovono in paesi più sviluppati mentre il rischio è più basso in regioni in via di sviluppo socioeconomico. Trauma emotivo e fisico nell'infanzia, periodi di esposizione a un antibiotico ad ampio spettro nella fase neonatale sono fattori di rischio per IBS, possono influenzare il microbiota e possono provocare ipersensibilità viscerale più tardi nel corso della vita.
Le strategie per manipolare il microbiota hanno, quindi, un potenziale limitato quando la malattia si è già sviluppata.
Ci potrebbero essere altre finestre di opportunità per la prevenzione o il trattamento delle IBS dopo le infezioni. In molti studi si nota come l'insorgenza di IBS avvenga dopo un episodio di gastroenterite acuta batterica o virale, ma non è chiaro se le IBS possano essere prevenute prima o al momento dell'infezione.
Le disparità dei risultati negli studi sugli animali e sugli uomini
Gli studi sui modelli animali hanno aiutato a esplorare le interazioni tra fattori genetici e ambientali che aumentano la suscettibilità alle IBD, così come la natura bidirezionale di comunicazione soggetto-microbo e gli effetti del microbiota sul metabolismo ospite. Anche se i modelli animali sono importanti per lo studio dell'infiammazione, esistono disparità nei risultati di modifica della microflora nell'uomo rispetto ai topi.
I Modelli più sperimentali di IBD e IBS sono monofase e non sintetizzano il disordine umano polifasico che coinvolge le recidive e le remissioni. Modelli animali di IBS sono ancora più problematici e in gran parte sono concentrati su singoli aspetti fisiopatologici (ad esempio, l'ipersensibilità viscerale, alterazioni della motilità) o fattori di precipitazione (per es. stress, infezioni enteriche). In contrasto con i biomarcatori d’infiammazione nelle IBD, nelle IBS manca un indicatore oggettivo dell'attività e per definire il disturbo si analizzano i sintomi. Pertanto, è pericoloso estrapolare i risultati da modelli animali di IBS per l'uomo. Inoltre, molti reagenti trovati per ridurre la gravità della malattia sono stati somministrati prima dello sviluppo dell’infiammazione nei modelli di IBD e prima dello sviluppo dei cambiamenti funzionali o comportamentali in modelli di IBS. Se i pazienti, invece, vengono trattati dopo che i sintomi si sono già sviluppati, potrebbe essere troppo tardi, per gli agenti progettati, per alterare la microflora. Anche se si sono osservati benefici dei probiotici in modelli animali ciò non si è ancora tradotto in efficacia per la maggior parte dei pazienti con IBD, mentre studi di probiotici in pazienti con IBS hanno mostrato più speranze, in quanto diversi risultati di questi studi supportano collettivamente l'efficacia dei probiotici in pazienti con IBS. Infatti, una serie di recenti meta-analisi hanno concluso per il beneficio in pazienti con IBS di probiotici di diverse specie o ceppi. Una meta analisi, ad esempio, ha concluso che il Bifidobacterium tendeva ad essere efficace in pazienti con IBS, mentre specie quali Lactobacillus non lo erano. Un grave problema che continua ad affrontare qualsiasi analista nel campo di ricerca IBS è, tuttavia, la scarsa qualità di molti studi. Questi studi, infatti, hanno incluso piccole popolazioni, variabili punti finali e diversi organismi, senza confrontare i diversi sottotipi di IBS; tutto ciò rende questi studi difficili da interpretare e confrontare e mostra i benefici esclusivamente in alcune tipologia di pazienti (es. con diarrea predominante).
I probiotici, inoltre, non sono tutti uguali. In assenza di prove convincenti, i consumatori dovrebbero selezionare un fornitore stimabile per compensare preoccupazioni circa la variazione nel controllo di qualità sugli effetti di prebiotici e probiotici, al momento ancora modesti; sono integratori, non alternative o sostituti alla terapia convenzionale. Fino a quando il contenuto e le indicazioni sulla salute di questi prodotti non saranno adeguatamente regolamentate, i consumatori avranno difficoltà a distinguere quelli che sono utili da quelli di nessun valore comprovato. E’ necessario effettuare un controllo qualità serio, garantendo la veridicità dei probiotici, l'integrità del loro ceppo positivo, la riproducibilità di lotti e la vitalità degli organismi per il determinato prodotto, in condizioni adeguate.
Tuttavia, i benefici di un organismo specifico per i pazienti con IBS o IBD possono essere determinati solo in studi accuratamente progettati che ad oggi sono notevolmente scarsi. In primo luogo, i biomarcatori sono necessari non solo per la stima dell'esordio della malattia o la ricaduta, ma anche per il rischio di malattia. Può essere anticipato che nuovi biomarcatori microbici di rischio IBD emergeranno per integrare i fattori di rischio genetici dell'ospite. Inoltre, biomarcatori microbici potrebbero essere utili per definire sottoinsiemi di IBD e IBS. L'eterogeneità clinica delle IBD predice eterogeneità nella risposta alla terapia, tra cui strategie basate su microbica. La prossima generazione di probiotici tra lattobacilli e bifidobatteri sarà necessaria.
Tuttavia, molti pazienti potrebbero voler modificare il loro microbioma intestinale tramite trapianto microbico fecale. Anche se questa procedura è stata approvata solo per il trattamento dell'infezione di clostridio ricorrente C, ci sono stati promettenti rapporti dagli studi di pazienti con IBD. Per effettuare la procedura sono necessari studi controllati che coinvolgano pazienti con differenti sottoinsiemi di IBD. Ci sono, però, preoccupazioni per manipolare il microbiota in pazienti con difetti immunitari innati. Studi in modelli animali hanno dimostrato che le condizioni del sistema immunitario, la composizione del microbiota e difetti nell'immunità innata possono portare a cambiamenti colitogenici nel microbiota.
Questo limiterebbe l'efficacia a lungo termine di qualsiasi tipo di terapia basata sul microbiota. Un altro problema teorico è la possibilità che alcune popolazioni microbiche potrebbero essere collegate con la carcinogenesi colonrettale. Pertanto sono necessari studi per determinare la Comunità minima di microbi necessaria per l'efficacia. Una volta stabilito ciò, gli ingredienti critici microbici possono essere somministrati con solo lievi preoccupazioni circa la sicurezza.
La scienza della farmaco biotica si baserà sempre più sull'evidenza e i microbi saranno selezionati in base alle loro funzioni, o addirittura geneticamente ingegnerizzati per eseguire funzioni specifiche. Tuttavia, in primo luogo sarà necessario svelare le basi molecolari delle interazioni ospite – commensale e imparare a selezionare i corretti probiotici per le diverse indicazioni. Non appena la scienza dei probiotici si muoverà a livello molecolare si realizzerà una scoperta importante e si migliorerà la capacità di estrarre il microbiota con valenza antinfiammatoria, citoprotettiva e agenti antimicrobici.
Ancora molti studi sono necessari per esplorare non solo i batteri del microbioma intestinale, ma anche virus e altri microbi e per determinare il modo in cui interagiscono. Interazioni tra batteri e virus possono influenzare l'insorgenza di colite in topi e il decorso clinico delle infezioni virali potrebbe identificare modi per utilizzare virus dei fagi per modificare specifici costituenti del microbiota. La variazione in batteri enterici e virus tra individui (anche tra gemelli geneticamente identici) fornisce il supporto per il concetto che terapie basate su microbiota specifiche potrebbero essere sviluppate per ogni paziente.
1Alimentary Pharmabiotic Centre, Department of Medicine, University College Cork, National University of Ireland, Cork, Ireland; and 3Division of Gastroenterology and Hepatology, Houston Methodist, Houston, Texas
2Il desueto termine flora intestinale non è del tutto corretto in quanto si tratta prevalentemente di batteri mentre il termine flora evoca piuttosto il regno vegetale nel quale, nei tempi passati, erano classificati i batteri; aggiungendo che non si tratta soltanto di microbiota intestinali, ma egualmente anche gastrici, ed altri (bocca, gola, etc..), anche il termine umano è preferibile a intestinale per descrivere più fedelmente la natura simbiontica del microbiota.
